Projetos em andamento
1) 2018 – atual: Novos derivados do probucol e seus efeitos neuroprotetores em modelos de isquemia
Resumo: O acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico é a principal causa de incapacidade permanente e está entre as principais causas de morte no mundo. A lesão cerebral isquêmica resulta de uma interrupção permanente ou transitória do fornecimento de sangue arterial ao encéfalo por um êmbolo ou um trombo. Esta interrupção desencadeia uma série de eventos geralmente deletérios que são conhecidos como cascata isquêmica, que pode culminar em neurodegeneração. Na tentativa de prevenir tal neurodegeneração, alguns eventos da cascata isquêmica vêm sendo apontados como possíveis alvos para estratégias terapêuticas; tais eventos incluem (i) melhoria do fluxo sanguíneo focal, (ii) inibição da toxicidade glutamatérgica (tanto excitotóxica quanto oxidativa), (iii) prevenção do estresse oxidativo, (iv) inibição da lesão microvascular e inflamação. No entanto, até o momento, o único tratamento farmacológico disponível e plenamente aprovado é a administração intravenosa do ativador do plasminogênio tecidual, o qual é eficaz em um número restrito de pacientes. Neste sentido, é de grande importância estudos que visam a busca de novas estratégias e possivelmente novos alvos terapêuticos, no intuito de se obter uma efetiva neuroproteção nos casos de AVC isquêmico. Nos últimos 10 anos, o nosso grupo de pesquisa tem reportado propriedades neuroprotetoras do fármaco hipocolesterolemiantes probucol. Por outro lado, este composto tem causado alguns efeitos adversos e significativa toxicidade. Nesse cenário, alguns poucos grupos de pesquisa têm focado seus esforços na síntese novos compostos derivados do probucol na tentativa de fornecer moléculas que mantenham as propriedades benéficas de composto original, porém, sem apresentar significativo(s) efeito(s) adverso(s). Recentemente, a partir de uma colaboração com o Departamento de Química da UFSC (Professor Antônio Luiz Braga), sintetizamos compostos inéditos derivados do probucol. Alguns destes novos compostos apresentaram efeito protetor in vitro em um modelo experimental no qual neurônios hipocampais imortalizados (linhagem celular HT22) foram submetidos à toxicidade oxidativa glutamatérgica (oxitose/ferroptose). Nestes experimentos, observou-se
significativos efeitos protetores de alguns derivados inéditos do probucol; tais efeitos foram muito superiores ao composto-mãe (probucol). Tendo em vista que a toxicidade glutamatérgica (tanto a excitotóxica quanto a oxidativa) está envolvida nos processos neurodegenerativos decorrentes da isquemia no sistema nervoso central, o presente projeto objetiva avaliar o potencial neuroprotetor destas moléculas inéditas em modelos experimentais de isquemia in vitro e in vivo. Salienta-se que a presente proposta tem uma significativa relação com aspectos tecnológicos e de inovação. De fato, muito recentemente (há 1 mês atrás), efetuamos nosso primeiro registro de pedido de patente relacionado à síntese e efeitos neuroprotetores de compostos inéditos derivados do probubol junto ao INPI (processo número BR 10 2018 008167 5). Além deste aspecto técnico-científico e de inovação, ressalta-se o possível impacto dos resultados de um ponto de socioeconômico, uma vez que o AVC isquêmico é a principal causa de incapacidade permanente e está entre as principais causas de morte no mundo.